邝栋明、陈东萍团队揭示肝癌中多胺代谢重编程驱动免疫抑制的新机制

近日，我室邝栋明教授、陈东萍副教授团队在免疫学顶级期刊《Immunity》在线发表题为 "Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy" 的研究论文。该研究系统揭示了肝癌中多胺代谢重编程驱动免疫抑制的分子机制，为优化免疫治疗策略提供了新靶点。

代谢重编程是恶性肿瘤的标志性特征，其中最为经典的是肿瘤细胞通过增强有氧糖酵解以满足快速生长与增殖的代谢供给。除快速增殖外，侵袭转移、血管新生、免疫逃逸以及治疗抵抗等亦是肿瘤恶性演化的重要表型。深入理解代谢重编程与这些恶性表型之间的内在联系，对于开发更有效的抗肿瘤策略具有重要意义。值得注意的是，肿瘤的代谢模式及其恶性表型均随着癌症的进展发生动态变化，但目前关于肿瘤代谢重编程如何驱动其恶性表型的机制仍缺乏深入理解。

研究团队基于转录组与代谢组联合分析，在多队列肝癌样本中发现，多胺代谢是肝癌组织中主要富集的代谢通路，其中代谢产物N1-乙酰化亚精胺（N1-Ac-Spd）在肝癌组织及血浆中显著累积。重要的是，外源注射N1-Ac-Spd可促进肿瘤生长并削弱免疫检查点治疗疗效。机制研究进一步揭示，在肝癌微环境作用下，炎性巨噬细胞通过α肿瘤坏死因子依赖的方式刺激肝癌细胞上调精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶（SAT1），进而催化亚精胺发生N1-乙酰化修饰并外排；外排的N1-Ac-Spd反作用于巨噬细胞，以电荷依赖的方式激活SRC信号通路，驱动其向CCL1⁺巨噬细胞极化，从而募集CCR8⁺调节性T细胞，形成免疫抑制网络，最终削弱抗肿瘤免疫反应（图）。

         研究还发现，血浆N1-Ac-Spd水平可作为预测ICB治疗耐药的潜在生物标志物。在动物模型中，阻断干预N1-Ac-Spd的合成或干预其介导的免疫抑制通路，可显著增强免疫检查点治疗的抗肿瘤效果，提示该代谢轴在肿瘤免疫调控中具有重要的治疗干预潜力。

图 巨噬细胞炎症重塑癌细胞多胺代谢诱导肿瘤免疫逃逸

该研究是继我室邝栋明团队在《Immunity》（2023）揭示唾液酸化IgG通过DC-SIGN抑制巨噬细胞I型干扰素产生、以及在《Cancer Cell》（2024）报道抗原交叉呈递驱动免疫治疗超进展机制后的又一重要成果，系统阐明了代谢重编程-免疫细胞塑形-免疫逃逸之间的因果链条。

该研究工作得到国家自然科学基金杰出青年基金项目和专项项目、广东省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761325002274